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Una delle opere più sensuali del Rosso Fiorentino, è l'unico dipinto secolare a noi noto che egli realizzò prima di trasferirsi in Francia. La morte di Cleopatra è anche un esempio significativo del drammatico incontro tra l'artista Fiorentino e il retaggio di Roma antica
scegliendo un episodio temporalmente remoto e di difficile ricostruzione, il Rosso realizzò una composizione estremamente raffinata che si rifaceva doppiamente all'antichità. Cleopatra era morta chiusa in una stanza, in compagnia solo di due ancelle, probabilmente morsa da un serpente velenoso. Osservando la versione del tragico evento realizzato dal Rosso, notiamo il corpo immobile di Cleopatra che occupa gran parte della composizione.
L'ancella distrutta dal dolore è in piedi alla sua destra e l'aspide fatale si attorciglia intorno al braccio sinistro della regina. Cleopatra è reclinata su cuscini che poggiano su una maschera d'oro; pochi tratti sensuali e un piccolo ma notevole orecchino con una perla completano la scena. Quanto alla vita di Cleopatra, il Rosso risolve la tensione mettendo l'accento sulla sua morte piena di grazia, senza per questo nasconderne il passato sfarzoso
