Personalità molto discussa per la sua inclinazione al nepotismo, tanto da essere ironicamente qualificato padre di famiglia. Fondò il Tribunale del Santo uffizio, promosse il Concilio di Trento, e nei rapporti con gli altri Stati europei e italiani perseguì una politica di pacificazione e neutralità.
Tiziano Lo ritrae per la prima volta in una delle occasioni più importanti della sua attività di statista: l'incontro con Carlo V nel 1543 in terra emiliana. L'anziano personaggio, accomodato sulla sedia pontificale, rivestita di velluto cremisi e decorata da borchie e passamanerie dorate, indossa sul rocchetto bianco la mozzetta di velluto rosso amaranto, bordata di ermellino. L'anello portato all'anulare è forse quello su cui Benvenuto Cellini dice di aver montato un diamante del valore di 12.000 scudi regalato al Papa da Carlo V al suo ritorno vittorioso dalla campagna di Tunisi del 1536.
La inusuale assenza del camauro è stata interpretata come allusione simbolica alla figura dell'apostolo Paolo di cui Alessandro Farnese aveva scelto il nome. Dallo slargo del cappuccio sbuca la testa ossuta del vecchio. Il dettaglio pittorico su cui è concentrata l'attenzione della critica e però la mano destra nervosa, con la pelle sottile e consunta, che lascia trasparire le sottostanti venuzze bluastre, a contrasto con le nocche leggermente arrossate