La commissione dell'opera arrivò dopo un fatto di cronaca nera realmente accaduto. Un esponente di una importante casata di Perugia uccise, una notte, tutti i parenti che potevano pretendere alla successione e che quindi rappresentavano per lui una minaccia
L'uomo che aveva pianificato e realizzato la strage era Grifone Baglioni anche detto Grifonetto. Incredibilmente alla mattanza si salva un cugino che, appena incontra il carnefice, si vendica e lo uccide. Ecco che l'assassino diventa anche vittima. La Deposizione è conosciuta anche come Il trasporto di Cristo al sepolcro o Deposizione Baglioni.
Anni dopo la madre di Grifonetto, Atalanta Baglioni nobildonna perugina, dà mandato a Raffaello di realizzare un dipinto che potesse ricordare questa tragedia familiare. Il dolore per la perdita di un figlio. Raffaello realizza una prima bozza immaginando il cadavere già a terra, poi cambia idea.
Un gruppo di uomini sta trasportando, sopra un lenzuolo bianco, il corpo di Gesù. Da un lato Giuseppe d'Arimatea e dall'altro, un giovane uomo che ci da le spalle. Il secondo portatore ha le sembianze del defunto Grifonetto. Il cadavere, alzato da terra, è stato pulito con unguenti e sta per essere trasportato all'interno della grotta della sepoltura di proprietà di Giuseppe di Arimatea. Giovanni l'Evangelista ha le mani giunte in preghiera. Maria Maddalena compie il gesto di accarezzare Gesù, ha i capelli mossi dal vento lasciando intendere che è nell'atto di correre verso il corpo esanime. Le donne sono invece impegnate nell'assistere Maria che è svenuta. La Vergine qui nel suo dolore riporta alle sofferenze di Atalanta Baglioni.
Nello sfondo la collina del Golgota con le tre croci, dove Gesù fu crocifisso