La scena, che fa da pendant alla battaglia di Eraclio contro Cosroe sulla parete di fronte, rappresenta Costantino che, impugnando la croce, sbaraglia col suo seguito l'esercito di Massenzio, che fugge oltre il fiume
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Purtroppo il dipinto è molto danneggiato, soprattutto nella parte destra dove sono raffigurati gli orientali pagani: di Massenzio ci restano solo parte del copricapo e del busto coperto da una fitta cotta di maglia e da una veste rossa. L'unica figura quasi completamente visibile si volge indietro verso i nemici vincitori stringendo la criniera del suo cavallo mentre guarda il corso d'acqua.
Nella parte sinistra del dipinto è raffigurato l'esercito di Costantino, trionfante, che avanza quasi a passo di parata. La sensazione di un momento festoso è sottolineata dalle lunghe aste ritte contro il cielo limpidissimo e solcato da nubi sottili, tipiche del maestro, e dagli alti cimieri sovrastati dal grande vessillo giallo con l'aquila nera; all'estrema sinistra, Il trombettiere suona energicamente il suo strumento per accompagnare la marcia trionfale. In questo episodio colpisce il realismo estremo nella rappresentazione dei cavalli e delle lucenti armature descritte nei minimi particolari e nei riflessi realizzati con nettissimi tratti bianchi.
Altro elemento straordinario e affascinante della scena e la raffigurazione del fiume, con acqua trasparente in cui si specchiano alberi, cespugli ed edifici e dove nuotano piccole paperette. Gli studiosi hanno identificato unanimemente questo luogo con la Val Tiberina, terra del maestro