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العربية Seu pai, Gabriele Rossetti, é um homem de letras; obrigado a deixar Nápoles por causa de suas ideias políticas próximas à Carbonária, refugia-se em Londres em 1824, onde, a partir de 1831, trabalha como professor de italiano no King's College.
Dante Gabriel tem um irmão, William Michael, e duas irmãs: Maria, que se torna freira anglicana, e Christina, que se dedica com sucesso à poesia. Desde jovem, apaixona-se pela pintura e pela literatura, influenciado pelos gostos paternos. Aproxima-se de Dante, de quem é profundo admirador, a ponto de alterar a ordem de seus nomes, e de Poe e Blake, que orientam suas experiências posteriores. Depois de frequentar com pouco entusiasmo os cursos do King's College, ingressa na Sass's Drawing Academy e, em 1845, na Antique School da Royal Academy. Em 1847, conhece Ford Madox Brown, de quem é aluno por um breve período, William Holman Hunt e John Everett Millais, com os quais funda, no ano seguinte, a Irmandade Pré-Rafaelita.
A crítica é hostil à Irmandade e somente John Ruskin a defende. Nas pinturas dos anos cinquenta, Rossetti dedica-se sobretudo a temas medievais, em particular à Vita nuova de Dante. Nesses mesmos meses, conhece Elizabeth Siddal e apaixona-se por ela, deixando a casa dos pais para viver com ela, primeiro em uma casa de campo em West Hill, depois, em novembro de 1852, em Chatham Place, em um edifício em frente à Blackfriars Bridge. O relacionamento dos dois é atormentado pelas precárias condições de saúde da jovem e por seu ciúme, motivado pelas numerosas aventuras sentimentais de Rossetti, de Fanny Cornforth, sua modelo para muitas pinturas, a Annie Miller, que o amigo Hunt lhe confiara imprudentemente antes de sua viagem à Terra Santa. Em 1855, incentivada por Rossetti e Ruskin, Elizabeth começa a pintar e a escrever poesias; ela também expõe suas pinturas com os outros pré-rafaelitas, na exposição de 1857 em Russell Place e na mostra do ano seguinte em Nova York.
Em 1856, Rossetti colabora em uma edição ilustrada dos poemas de Tennyson, publicada por Edward Moxon; não é um sucesso comercial, mas é a oportunidade de se tornar conhecido pelo público. No ano seguinte, aceita a tarefa de pintar afrescos em algumas salas da Oxford Union com vários artistas, entre eles William Morris e Edward Burne-Jones, seus dedicados alunos.
Em 23 de maio de 1860, após um longo e atormentado noivado, Rossetti casa-se com Elizabeth Siddal na igreja de St Clement, em Hastings, e passa a lua de mel em Paris. A partir de 1861, trabalha intensamente para a sociedade de Morris. Em 2 de maio do mesmo ano, Elizabeth dá à luz uma filha natimorta; a dor a mergulha em um estado de profunda prostração, que a leva ao suicídio, em 11 de fevereiro de 1862, por uma dose excessiva de láudano. Durante toda a vida, Rossetti permanece oprimido pelo remorso e começa a sofrer de insônia e crises depressivas recorrentes. Nesses anos, pinta de preferência mulheres fatais e perturbadoras, com longos cabelos e lábios sensuais, frequentemente associadas a imagens alegóricas ou simbólicas.
No final dos anos setenta, Rossetti já pode ser considerado um artista consagrado, mas continua repetidamente atormentado por distúrbios nervosos, problemas de visão e insônia, agravada pelo abuso de álcool e hidrato de cloral, que lhe provoca fortes alucinações. As modelos preferidas desses anos são Fanny Cornforth, que durante certo período vive com ele na Tudor House, em Chelsea, Alexa Wilding e Jane Burden, esposa de Morris. Em 1870, publica Poems, coletânea de suas obras poéticas, incluindo aquela que havia enterrado junto com sua esposa Elizabeth e que recupera mandando exumar o cadáver. De 1871 a 1874, vive em Kelmscott Manor com a família Morris, angustiado pelas ferozes críticas com que seus poemas são recebidos, a ponto de tentar inclusive o suicídio em 1872. Em 1874, muda-se para Cheyne Walk, onde trabalha em oito pinturas diferentes, todas inspiradas no tema de Proserpina. Em 1879, faz amizade com Thomas Hall Caine, um jovem de Liverpool com aspirações literárias, que Rossetti acolhe como aluno e filho.
Em 4 de fevereiro de 1882, vai com Caine a Birchington-on-Sea, perto de Margate, no Kent, onde morre no dia de Páscoa, 9 de abril.