Italiano Oggetto delle sue ingiurie fu il pittore Giovanni Baglione, che accusò insieme a lui anche Orazio Gentileschi e Onorio Longhi, colpevoli di aver scritto delle rime offensive nei suoi confronti. Caravaggio, grazie all'aiuto dell'ambasciatore francese, riuscì ad ottenere la scarcerazione nonostante la condanna. L'anno successivo si susseguirono altre denunce per possesso illegale d'armi, ingiurie alle guardie, fino alla querela di un garzone d'osteria che lo accusò di avergli tirato in faccia un piatto di carciofi.
Nel 1605 fu costretto ad una prima, breve fuga verso Genova in seguito al ferimento del notaio Mariano Pasqualone, coinvolto in un litigio con il pittore a causa di Maddalena Antognetti, detta Lena, prostituta, amante e modella del Merisi.
Furono ancora una volta i suoi protettori ad aiutarlo a uscire dai suoi guai giudiziari, che ben presto si riaffacciarono con una nuova denuncia, questa volta da parte di Prudenzia Bruni, proprietaria della casa dove l'artista soggiornava in vicolo San Biagio (oggi vicolo del Divino Amore) in Campo Marzio: all'ennesimo richiamo per il mancato pagamento dell'affitto, Caravaggio reagì prendendo a sassate la finestra dell'abitazione della donna durante la notte.
Il crimine più grave, per cui nessuno dei suoi mecenati o amici riuscì a salvarlo, avvenne il 28 maggio 1606 sempre nello stesso quartiere: un fallo nella pallacorda - un antenato del tennis - che stava giocando insieme a Ranuccio Tomassoni da Terni, rivale del Merisi anche in amore vista la frequentazione di entrambi della cortigiana Fillide Melandroni, diede origine ad una rissa nella quale il pittore attaccò l'avversario ferendolo a morte. Non era la prima volta che Michelangelo e Ranuccio si scontravano, poiché già in precedenza si erano registrate tra i due risse dovute a debiti di gioco e alle loro diverse posizioni politiche, ma questa circostanza e le sue conseguenze furono determinanti per il futuro del pittore: ben presto arrivò per Caravaggio una condanna durissima, quella della decapitazione, che poteva Avvenire in qualsiasi momento e per mano di chiunque lo incontrasse per strada.
Roma non era più una città vivibile per l'artista, che iniziò una lunga tormentata fuga grazie al supporto della famiglia Colonna, nei feudi laziali tra Marino, Palestrina via della Zagarolo e Paliano
